Wir geben einen Überblick über die jüngsten bemerkenswerten Fortschritte hinsichtlich der molekularen Wirkmechanismen der Nebennierenandrogene Dehydroepiandrosteron (DHEA) und Dehydroepiandrosteronsulfat (DHEAS) hinsichtlich ihrer positiven Wirkungen auf ältere Menschen und der Nebennieren-Regenerationstherapie und blicken dabei auf unsere seit 1971 andauernde, über 50-jährige Forschungsarbeit zurück. DHEAS ist das am häufigsten vorkommende zirkulierende Steroidhormon bei Menschen und Menschenaffen. DHEAS ist, wie der evolutionäre Prozess bei Primaten zeigt, für die Gehirnentwicklung in der Adrenarche und für die Anti-Aging-Wirkung in der Adrenopause unerlässlich. Die molekularen Wirkmechanismen von DHEA und DHEAS wurden durch die Entdeckung zahlreicher Membranrezeptoren und durch das Konzept der intrakrinologischen Wirkung aufgeklärt, das insbesondere bei Frauen in den Wechseljahren von Bedeutung ist. Die mit den Serum-DHEAS-Konzentrationen assoziierten Gene wurden durch eine Metaanalyse genomweiter Assoziationsstudien von Kohortenstudien identifiziert. Jüngste Fortschritte in der Alterungsforschung haben gezeigt, dass DHEA und DHEAS eine Anti-Aging-Wirkung über antioxidative und entzündungshemmende Effekte, den Schutz der Telomere, die Hemmung von p38MAPK, Anti-Cortisol-Effekte und die Induktion von Chaperonen entfalten. DHEA hat positive Auswirkungen auf die Prävention von Atherosklerose, die auf einem durch viszerale Adipositas bedingten metabolischen Syndrom bei Menschen mittleren Alters beruht. DHEA beugt zudem Infektionen, Gebrechlichkeit durch umgekehrten Stoffwechsel, Sarkopenie und Osteoporose bei älteren Menschen vor, bei denen die Serum-DHEAS-Konzentrationen deutlich abnehmen. Dieser Übersichtsartikel befasst sich mit der regenerativen Nebennierentherapie mittels Ersatz steroidproduzierender Zellen durch Überexpression von Ad4BP/Steroidogen-Faktor 1 in mesenchymalen Stammzellen aus dem Knochenmark von Mäusen oder Menschen. Diese Therapie ersetzt die Behandlung mit Cortisol und DHEAS zur Vorbeugung des plötzlichen Todes durch eine Nebennierenkrise und schwerer Infektionen bei primärer Nebenniereninsuffizienz (Morbus Addison).