Esaminiamo i recenti e notevoli progressi compiuti nella comprensione dei meccanismi d’azione molecolari degli androgeni surrenali deidroepiandrosterone (DHEA) e solfato di deidroepiandrosterone (DHEAS) in relazione ai loro effetti benefici sugli anziani e alla terapia rigenerativa surrenale, ripercorrendo la nostra ricerca che si estende su un arco di oltre 50 anni a partire dal 1971. Il DHEAS è l’ormone steroideo circolante più abbondante nell’uomo e nelle scimmie antropomorfe. Il DHEAS è essenziale per lo sviluppo cerebrale durante l’adrenarca e per l’anti-invecchiamento durante l’adrenopausa, come dimostrato dal processo evolutivo nei primati. I meccanismi molecolari d’azione del DHEA e del DHEAS sono stati chiariti grazie alla scoperta di numerosi recettori di membrana e al concetto di azione intracrinologica, particolarmente importante nelle donne in menopausa. I geni associati alle concentrazioni sieriche di DHEAS sono stati identificati tramite una meta-analisi di studi di coorte condotta nell’ambito di studi di associazione genomica. I recenti progressi nella ricerca sull’invecchiamento hanno dimostrato che il DHEA e il DHEAS esercitano un’azione anti-invecchiamento attraverso proprietà antiossidanti, antinfiammatorie, la protezione dei telomeri, l’inibizione della p38MAPK, effetti anti-cortisolo e l’induzione delle proteine chaperone. Il DHEA ha effetti benefici sulla prevenzione dell’aterosclerosi correlata alla sindrome metabolica indotta dall’obesità viscerale nelle persone di mezza età. Il DHEA previene inoltre le infezioni, la fragilità attraverso il metabolismo inverso, la sarcopenia e l’osteoporosi negli anziani, con una marcata diminuzione delle concentrazioni sieriche di DHEAS. Questa revisione esamina la terapia rigenerativa surrenale che prevede la sostituzione delle cellule produttrici di steroidi mediante la sovraespressione di Ad4BP/fattore steroidogenico 1 nelle cellule staminali mesenchimali del midollo osseo murino o umano. Questa terapia sostituisce il trattamento a base di cortisolo e DHEAS per la prevenzione della morte improvvisa causata da crisi surrenale e da infezioni gravi nell’insufficienza surrenale primaria (morbo di Addison).