Hintergrund/Ziele: Es wurde bereits über positive Wirkungen des Neurosteroids Dehydroepiandrosteronsulfat (DHEAS) auf die kognitiven Funktionen, Emotionen und das Verhalten berichtet, was auf sein Potenzial bei der Prävention und Behandlung verschiedener neuropsychiatrischer und neurodegenerativer Erkrankungen, einschließlich der Alzheimer-Krankheit (AD), hindeutet. Ziel dieser Studie war es, die potenziellen neuroprotektiven Wirkungen von DHEAS gegen Aβ-Toxizität sowohl in zellulären als auch in Tiermodellen der AD zu untersuchen.
Methoden: Nach der Optimierung des AD-Modells in vitro untersuchten wir die Auswirkungen von DHEAS auf die Lebensfähigkeit und den Zelltod von primären Mausneuronen, die 24 Stunden lang toxischenAβ42-Oligomeren ausgesetzt waren. Um unsere Forschung auf eine In-vivo-Studie auszuweiten, untersuchten wir außerdem die akuten Auswirkungen einer intraperitonealen Verabreichung von DHEAS auf die Aβ-Plaquedichte in verschiedenen Hirnregionen von 3xTg-AD-Mäusen, einem Tiermodell für AD.
Ergebnisse: In Zellkulturen hemmte DHEAS den durch toxische Aβ-Oligomere verursachten Rückgang der neuronalen Lebensfähigkeit, vor allem durch Beeinflussung der Mitochondrienfunktion und der Apoptose. DHEAS wirkte zudem dem Anstieg der mRNA-Expression ausgewählter Gene (PI3K, Akt, Bcl2, Bax) entgegen, der in der neuronalen Kultur durch die Behandlung mit Aβ42-Oligomeren induziert wurde. Die gewonnenen Daten deuteten auf eine Beteiligung der Mitochondrien, der Caspasen 3 und 7 sowie des PI3K/Akt- und Bcl2-Signalnetzwerks an den antiapoptotischen Eigenschaften von DHEAS in Neuronen hin. Achtundvierzig Stunden nach der Behandlung mit DHEAS wurde im motorischen Kortex, jedoch nicht in anderen Hirnarealen von 3xTg-AD-Mäusen, eine signifikant geringere Anzahl von Aβ-Plaques beobachtet.
Schlussfolgerungen: Die Ergebnisse deuteten auf mögliche neuroprotektive Wirkungen von DHEAS gegen die Aβ-Toxizität und -Anreicherung hin, was darauf hindeutet, dass die Einnahme von DHEAS als neue Option zur Prävention und/oder Behandlung von Alzheimer weiter untersucht werden sollte.