Das Nebennierensteroid Dehydroepiandrosteron (DHEA) kann die Gefäßfunktion verbessern, der Wirkungsmechanismus ist jedoch unklar. In der vorliegenden Studie zeigen wir, dass DHEA zu einer signifikanten Zunahme der zellulären Viabilität führte, die Caspase-3-Aktivität herabsetzte und sowohl bovine als auch humane Endothelzellen vor einem durch Entzug des Serums induzierten Zelltod (Apoptose) schützte.
Diese Wirkung war dosisabhängig und bei physiologischer Konzentration am größten (0,1 – 10 nM). Aufgrund der von DHEA hervorgerufenen Stimulierung von Endothelzellen der Rinderaorta kam es zu einer raschen und dosisabhängigen Phosphorylierung der Proteinkinase B (Akt), die von LY294002, einem spezifischen Inhibitor der Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI3K), einer der Proteinkinase B vorgeschalteten Kinase, blockiert wurde. Dementsprechend wurde durch Hemmung der PI3K oder Transfektion der Zellen mit der dominant-negativen Proteinkinase B die antiapoptotische Wirkung von DHEA aufgehoben. Die induzierte Phosphorylierung der Proteinkinase B und die resultierende zellschützende Wirkung von DHEA waren von der Aktivierung des Galphai-Proteins abhängig. Da diese Wirkungen vom Pertussistoxin, aber nicht vom Östrogenrezeptor-Antagonisten ICI182,780 oder vom Aromatasehemmer Aminoglutethimid blockiert wurden, waren sie allerdings östrogenrezeptor-unabhängig.
DHEA verstärkte letztendlich die Expression des antiapoptotischen Bcl-2-Proteins, seine Promotoraktivität und auch die Gentranskription, die auf die Aktivierung des PI3K / Akt-Signalweges zurückzuführen ist. Durch Neutralisierung von Bcl-2 über Antikörper-Transfektion wurde die antiapoptotische Wirkung von DHEA deutlich herabgesetzt.
Diese Ergebnisse liefern erstmals den Hinweis, dass DHEA zum Überleben der Endothelzellen beiträgt, indem es den Galphai-PI3K / Akt-Bcl-2-Signalweg aktiviert und die Zellen so vor dem Zelltod schützt. Es könnte sich hier um einen wichtigen Mechanismus handeln, auf dem die gefäßschützende Wirkung von DHEA basiert.
