Darmkrebs (CRC) ist eine der Hauptursachen für krebsbedingte Todesfälle, wobei bis zu 80 % der fortgeschrittenen CRC-Fälle Mutationen im p53-Gen aufweisen. Leider ist die Entwicklung neuer Wirkstoffe, die auf mutiertes p53 abzielen, recht begrenzt. Über die krebshemmende Wirkung von Dehydroepiandrosteron (DHEA) bei verschiedenen Krebsarten wurde bereits berichtet. Die hemmende Wirkung von DHEA auf CRC-Zellen, die das Wildtyp- oder mutierte p53-Gen tragen, ist jedoch nach wie vor umstritten. Im Mittelpunkt dieser Studie stand die Aufklärung des Hemmmechanismus und der Wirkung von DHEA auf die Tumorentstehung in CRC-Zellen bei Vorhandensein des Wildtyp- oder mutierten p53-Gens. Wir zeigen, dass DHEA in einer dosis- und zeitabhängigen Weise den Zelltod von CRC-Zellen sowie einen Zellzyklusstillstand bewirkt. Bemerkenswerterweise zeigt DHEA unabhängig vom p53-Genstatus ähnliche hemmende Wirkungen auf CRC-Zellen. Weitere Untersuchungen zeigen, dass DHEA Stress im endoplasmatischen Retikulum (ER) induziert und den PERK/eIF2/ATF4/CHOP-UPR-Signalweg aus, um die Autophagie zu aktivieren, gefolgt von Apoptose; dies wurde durch die Hemmung mit 4-Phenylbuttersäure (einem ER-Stress-Inhibitor) oder durch den Knockdown von entweder ATF4 oder CHOP bestätigt. Die DHEA-induzierte Apoptose wurde durch das Ausschaltendes ATG5-Gens sowohl in p53+/+als auch in p53-/–CRC-Zellen abgeschwächt, was auf eine Regulation der Apoptose durch die Autophagie hindeutet. Darüber hinaus führt eine DHEA-Behandlung in Kombination mit Bafilomycin A1 (einem Blocker des Autophagosomenabbaus) zu einer Anreicherung der ATF4-, CHOP-, DR5- und p21-Spiegel in CRC-Zellen, was darauf hindeutet, dass der abbaubare Autophagie-Mechanismus diese vier Moleküle reguliert. Im Einklang damit zeigt DHEA seine hemmende Wirkung, indem es die CRC-Tumorbildungin vivo unterdrückt. Insgesamt liefern wir überzeugende Belege dafür, dass DHEA über die Achse ER-Stress–PERK–Autophagie–Apoptose ein potenzieller therapeutischer Kandidat für die Behandlung von CRC-Patienten ist, unabhängig vom p53-Status.