Hintergrund
Dehydroepiandrosteron (DHEA) ist ein Vorläufer-Sexualhormon mit antifibrotischen Eigenschaften. Ziel dieser Studie war es, die antifibrotischen Mechanismen von DHEA zu untersuchen und die Beziehung zwischen DHEA-Sulfat (DHEAS) Plasmaspiegeln, Krankheitsschwere und Überleben bei Patienten mit fibrotischen interstitiellen Lungenerkrankungen (ILDs) zu bestimmen.
Methode
Menschliche Präzisionsschnitt-Lungenscheiben (PCLS) und normale menschliche Lungenfibroblasten wurden mit DHEA und/oder transformierendem Wachstumsfaktor (TGF)-β1 behandelt, bevor pro-fibrotische Gene und Signalproteine analysiert wurden. Zellproliferation, Zytotoxizität, Zellzyklus und Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase (G6PD)-Aktivität wurden bewertet. Die DHEAS-Plasmaspiegel wurden mit der Lungenfunktion, dem zusammengesetzten physiologischen Index (CPI) und der Zeit bis zum Tod oder zur Lungentransplantation in einer Ableitungskohorte von 31 Männern mit idiopathischer Lungenfibrose (IPF) und in einer unabhängigen Validierungskohorte von 238 Männern und Frauen mit fibrotischen ILDs korreliert.
Ergebnisse
DHEA verringerte die Ausprägung von pro-fibrotischen Markern in-vitro und ex-vivo. Bei den angewandten Konzentrationen gab es keine zytotoxische Wirkung, aber DHEA beeinflusste die Proliferation, indem es den Zellzyklus durch eine Verringerung der G6PD-Aktivität modulierte. Bei Männern mit IPF (Ableitungskohorte) waren DHEAS-Plasmaspiegel im untersten Quartil mit einer schlechten Lungenfunktion und einem höheren CPI verbunden (bereinigte OR 1,15 [95% CI 1,03-1,38], p = 0,04), was in der Validierungskohorte mit fibrotischer ILD bestätigt wurde (bereinigte OR 1,03 [95% CI 1,00-1,06], p = 0,01). In beiden Kohorten war das Risiko einer frühzeitigen Mortalität bei Patienten mit niedrigen DHEAS-Werten höher, und zwar nach Berücksichtigung einer möglichen Beeinflussung durch das Alter bei Männern mit IPF (HR 3,84, 95% CI 1,25-11,7, p = 0,02) und für Alter, Geschlecht, IPF-Diagnose und Prednisonbehandlung bei Männern und Frauen mit fibrotischen ILDs (HR 3,17, 95% CI 1,35-7,44, p = 0,008).
Schlussfolgerung
DHEA reduziert die Lungenfibrose und die Zellproliferation, indem es einen Stillstand des Zellzyklus und eine Hemmung der G6PD-Aktivität bewirkt. Der Zusammenhang zwischen niedrigen DHEAS-Spiegeln und dem Schweregrad der Erkrankung deutet auf eine mögliche prognostische und therapeutische Rolle von DHEAS bei fibrotischer ILD hin.