Knochenmetastasen sind eine Komplikation von Prostatakrebs bei bis zu 90% der Männer mit fortgeschrittener Erkrankung. Therapien, die die Androgenexposition reduzieren, stehen weiterhin im Vordergrund der Behandlung. Die meisten Prostatakarzinome gehen jedoch in einen Zustand über, in dem eine Reduzierung der testikulären Androgenwirkung unwirksam wird.
Ein häufiger Mechanismus dieses Übergangs ist die intratumorale Produktion von Testosteron (T) unter Verwendung des adrenalen Androgenvorläufers Dehydroepiandrosteron (DHEA) durch enzymatische Umwandlung durch 3β- und 17β-Hydroxysteroid-Dehydrogenasen (3βHSD und 17βHSD). Angesichts der Fähigkeit von Prostatakrebs, blastische Metastasen im Knochen zu bilden, stellten wir die Hypothese auf, dass Osteoblasten eine Quelle der Androgensynthese sein könnten.
RNA-Expressionsanalysen von murinen Osteoblasten und menschlichem Knochen bestätigten, dass mindestens eine 3βHSD- und 17βHSD-Enzymisoform exprimiert wurde, was darauf hindeutet, dass Osteoblasten in der Lage sind, Androgene aus adrenalem DHEA zu erzeugen. Murine Osteoblasten wurden mit 100 nM und 1 μM DHEA oder Vehikelkontrolle behandelt. Konditionierte Medien aus diesen Osteoblasten wurden mittels Flüssigchromatographie-Tandem-Massenspektrometrie auf intermediäre und aktive Androgene untersucht.
Beim Verbrauch von DHEA wurden die Androgen-Zwischenprodukte Androstendiol und Androstendion gebildet und anschließend in T umgewandelt. Konditionierte Medien von DHEA-behandelten Osteoblasten erhöhten die Androgenrezeptor (AR)-Signalisierung, die prostataspezifische Antigen (PSA)-Produktion und die Zellzahlen der androgensensitiven Prostatakrebszelllinien C4-2B und LNCaP. DHEA induzierte keine AR-Signalisierung in Osteoblasten trotz AR-Expression in diesem Zelltyp.
Wir beschreiben eine bisher unbekannte Funktion von Osteoblasten als T-Quelle, die besonders während der Invasion von androgenempfindlichem metastasierendem Prostatakrebs in den Knochen relevant ist.