Ziel
Um neue Targets für die Diagnose, Behandlung und Prognose von Cholangiokarzinomen zu identifizieren, screenen wir ideale Lead-Substanzen und präklinische Wirkstoff-Kandidaten mit MYC-inhibitorischer Wirkung aus der ZINC-Datenbank und überprüfen die therapeutische Wirkung von Dhea und 2-14,15-Eg auf Cholangiokarzinome.
Methoden
Die Genexpressionsprofile von GSE132305, GSE89749 und GSE45001 wurden jeweils aus der Gene Expression Omnibus Datenbank entnommen. Die DEGs wurden durch den Vergleich der Genexpressionsprofile von Cholangiokarzinom und Normalgewebe identifiziert. Es wurden GO- und KEGG-Analysen sowie PPI-Netzwerkanalysen durchgeführt. LibDock, ADME- und Toxizitätsvorhersage, molekulares Docking und Molekulardynamiksimulationen wurden verwendet, um potenzielle MYC-Inhibitoren zu identifizieren. Darüber hinaus wurden in vitro MTT-Tests, Koloniebildungstests und Scratch-Tests durchgeführt, um die therapeutische Wirkung von Dhea und 2-14,15-Eg zu überprüfen.
Ergebnisse
Die Analyse des PPI-Netzwerks zeigte, dass ALB, MYC, APOB, IGF1 und KNG1 Drehscheibengene sind, von denen MYC in dieser Studie hauptsächlich untersucht wurde. Eine Reihe computergestützter virtueller Techniken zeigte, dass Dhea und 2-14,15-Eg eine geringere Karzinogenität bei Nagetieren, eine geringere Ames-Mutagenität, ein geringeres Entwicklungstoxizitätspotenzial und eine hohe Toleranz gegenüber Cytochrom P4502D6 aufweisen und auch unter natürlichen Bedingungen stabil existieren können. In-vitro-Tests zeigten, dass Dhea und 2-14,15-Eg die Lebensfähigkeit, Proliferation und Migration von Cholangiokarzinom-Zellen hemmten, indem sie die Apoptose von Cholangiokarzinom-Zellen auslösten.
Schlussfolgerung
Diese Studie deutet darauf hin, dass Dhea und 2-14,15-Eg neuartige potenzielle Inhibitoren des MYC-Targeting sind, sowie ein vielversprechendes Medikament im Umgang mit Cholangiokarzinom sind und eine perspektivische Anwendung haben können.