Leukozyten werden über Wechselwirkungen mit dem vaskulären Endothel schnell zu Entzündungsherden rekrutiert. Das Steroidhormon Dehydroepiandrosteron (DHEA) übt entzündungshemmende Eigenschaften aus; die zugrundeliegenden Mechanismen sind jedoch nur unzureichend bekannt.
In dieser Studie zeigen wir, dass ein entzündungshemmender Mechanismus von DHEA die Regulation der Ausprägung des Developmental Endothelial Locus 1 (DEL-1) beinhaltet. DEL-1 ist ein sekretierter homöostatischer Faktor, der die β2-Integrin-abhängige Leukozytenadhäsion und die anschließende Leukozytenrekrutierung hemmt und dessen Expression bei Entzündungen herunterreguliert wird.
In ähnlicher Weise hemmte DHEA die Leukozytenadhäsion an das Endothel in Venolen des entzündeten Cremaster-Muskels der Maus. Wichtig ist, dass DHEA in einem Modell der Lungenentzündung die Rekrutierung von Neutrophilen in einer DEL-1-abhängigen Weise begrenzt. Mechanistisch gesehen, wirkte DHEA dem hemmenden Effekt der Entzündung auf die DEL-1-Expression entgegen.
Während TNF die DEL-1-Expression und -Sekretion in Endothelzellen reduzierte, indem es die C/EBPβ-Bindung an den DEL-1-Genpromotor verringerte, wirkte DHEA dem hemmenden Effekt von TNF über die Aktivierung der Tropomyosin-Rezeptor-Kinase A (TRKA) und die nachgeschaltete PI3K/AKT-Signalisierung entgegen, die die C/EBPβ-Bindung an den DEL-1-Promotor wiederherstellte.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass DHEA die Rekrutierung von Neutrophilen eindämmt, indem es die entzündungsinduzierte Downregulation der DEL-1-Expression umkehrt. Daher könnte die entzündungshemmende DHEA/DEL-1-Achse im Zusammenhang mit entzündlichen Erkrankungen therapeutisch nutzbar gemacht werden.