Dehydroepiandrosteron (DHEA) verbessert die Gefäßfunktion, der Wirkungsmechanismus ist jedoch unklar. Da das Stickoxid (NO) die Gefäßfunktion reguliert, wurde die Hypothese aufgestellt, dass DHEA das Gefäßsystem durch eine Steigerung der endothelialen NO-Produktion beeinflusst.
DHEA stimulierte in physiologischer Konzentration innerhalb von 5 Minuten die Freisetzung von Stickoxid aus intakten Endothelzellen der Rinderaorta (BAEC). Diese Wirkung wurde in BAEC-Zellen und humanen Nabelschnur-Endothelzellen (HUVEC) durch Aktivierung der endothelialen Stickoxidsynthase (eNOS) vermittelt. Dehydroepiandrosteron führte in den BAEC-Zellen zu einem mit seiner Wirkung auf die NO-Produktion im Einklang stehenden Anstieg des zyklischen GMP (cGMP). Das mit Albumin konjugierte DHEA stimulierte auch die Freisetzung von NO, was darauf schließen lässt, dass DHEA die endotheliale Stickoxidsynthase über ein an der Plasmamembran initiiertes Signal stimuliert. Tamoxifen blockierte die über Östrogen stimulierte Freisetzung von NO aus den BAEC-Zellen, führte aber zu keiner Hemmung der Wirkung von DHEA. Das Pertussistoxin hob die akute Wirkung von DHEA auf die NO-Freisetzung auf. Dehydroepiandrosteron zeigte keine Wirkung auf die intrazellulären Kalziumströme. Allerdings wurden durch den Einfluss von DHEA über Hemmung der Tyrosinkinasen oder der mitogenaktivierten Protein-(MAP)-Kinase (MEK) die NO-Freisetzung und die cGMP-Produktion blockiert.
Diese Ergebnisse zeigen, dass ein physiologischer DHEA-Wert über einen an der Plasmamembran initiierten Mechanismus zu einer akuten Zunahme der NO-Freisetzung aus intakten Gefäßendothelzellen führt. Dieser Wirkungsmechanismus von DHEA wird über einen steroidspezifischen G-Protein-gekoppelten Rezeptor vermittelt, der sowohl in Rinderzellen als auch in menschlichen Zellen zu einer Aktivierung der endothelialen Stickoxidsynthase (eNOS) führt. Die NO-Freisetzung erfolgt unabhängig von der Kalziummobilisierung in den Zellen, ist jedoch abhängig von den Tyrosin- und den MAP-Kinasen. Dieser Zellmechanismus könnte einigen der dem DHEA zugeschriebenen Schutzwirkungen gegen Herz-Kreislauf-Erkrankungen zugrunde liegen.