Ziel
Um neue Zielmoleküle für die Diagnose, Behandlung und Prognose von Cholangiokarzinomen zu identifizieren, haben wir ideale Leitstrukturen und präklinische Arzneimittelkandidaten mit MYC-hemmendem Effekt aus der ZINC-Datenbank gescreent und die therapeutische Wirkung von DHEA und 2-14,15-Eg auf Cholangiokarzinome überprüft.
Methoden
Die Genexpressionsprofile von GSE132305, GSE89749 und GSE45001 wurden jeweils aus der Gene Expression Omnibus Datenbank entnommen. Die DEGs wurden durch den Vergleich der Genexpressionsprofile von Cholangiokarzinom und Normalgewebe identifiziert. Es wurden GO- und KEGG-Analysen sowie PPI-Netzwerkanalysen durchgeführt. LibDock, ADME- und Toxizitätsvorhersage, molekulares Docking und Molekulardynamiksimulationen wurden eingesetzt, um potenzielle Inhibitoren von MYC zu identifizieren. Außerdem wurden in vitro MTT-Tests, Koloniebildungstests, Scratch-Tests und Western Blotting vorgenommen, um die therapeutische Wirkung von DHEA und 2-14,15-Eg zu überprüfen.
Ergebnisse
Die Analyse des PPI-Netzwerks zeigte, dass ALB, MYC, APOB, IGF1 und KNG1 als Knotenpunkte fungierten, von denen MYC in dieser Studie hauptsächlich untersucht wurde. Eine Reihe computergestützter virtueller Techniken zeigte, dass DHEA und 2-14,15-Eg eine geringere Karzinogenität bei Nagetieren, sowie eine geringere Ames-Mutagenität, ein geringeres Entwicklungstoxizitätspotenzial, als auch hohe Toleranzen gegenüber Cytochrom P4502D6 und eine stabile Existenz unter natürlichen Bedingungen aufweisen. In-vitro-Tests zeigten, dass DHEA und 2-14,15-Eg die zelluläre Lebensfähigkeit, Proliferation und Migration von Cholangiokarzinomen hemmen und die Expression von MYC verhindern.
Schlussfolgerung
Diese Studie deutet darauf hin, dass DHEA und 2-14,15-Eg neuartige potenzielle Inhibitoren des MYC-Targeting sind, sowie ein vielversprechendes Medikament im Umgang mit Cholangiokarzinom darstellen und eine perspektivische Anwendung aufweisen.