Dehydroepiandrosteronsulfat (DHEAS) ist das am reichlichsten vertretene zirkulierende Steroidhormon beim Menschen. Die Sekretion in der Nebenniere erfolgt altersabhängig, wobei die Konzentration in der dritten Lebensdekade am höchsten und im fortgeschrittenen Alter am niedrigsten ist.
DHEAS gilt als inaktiver Metabolit. Nach Abspaltung der Sulfatgruppe entsteht Dehydroepiandrosteron (DHEA), eine wichtige Vorläufersubstanz der Sexualhormone. Wir zeigen hier allerdings, dass DHEAS, und nicht DHEA, beim Menschen zu einer dosisabhängigen Verstärkung der Superoxidbildung in stimulierten neutrophilen Granulozyten führt und damit in einen wichtigen bakteriziden Mechanismus eingreift.
Diese Wirkung wurde durch Co-Inkubation mit Androgen- und Östrogenrezeptor-Antagonisten nicht verhindert, jedoch durch den Proteinkinase C-Inhibitor Bisindolylmaleimid 1 umgekehrt. Außerdem stellten wir fest, dass die neutrophilen Granulozyten die einzigen Leukozyten sind, die das organische anionentransportierende Polypeptid D exprimieren, welches einen aktiven DHEAS-Zustrom vermitteln kann. Sie exprimierten jedoch keine Steroidsulfatase, die DHEAS zu DHEA aktiviert.
Ein spezifischer Rezeptor für DHEAS konnte bisher nicht identifiziert werden. Wir zeigen aber, dass DHEAS in einem zellfreien Assay zu einer direkten Aktivierung der rekombinanten Proteinkinase C-beta (PKC-beta) führte. Eine Verstärkung der PKC-beta-Aktivierung durch DHEAS führte zu einer stärkeren Phosphorylierung von p47(phox). Bei letzterem handelt es sich um einen wichtigen Bestandteil der aktiven reduzierten Form des NADP-(Nicotinamid-Adenin-Dinucleotid-Phosphat)-Komplexes, der für die Superoxidbildung in den neutrophilen Granulozyten verantwortlich ist. Unsere Ergebnisse zeigen, dass PKC-beta in menschlichen neutrophilen Granulozyten als intrazellulärer Rezeptor für DHEAS wirkt.
Dieser Signalübertragungsmechanismus unterscheidet sich grundlegend von der Rolle, die DHEA als Vorläufer der Geschlechtssteroide einnimmt, und hat bedeutende Auswirkungen auf die Immunoseneszenz. Dazu zählt auch die reduzierte Superoxidbildung in den neutrophilen Granulozyten als Reaktion auf Krankheitserreger.