Dehydroepiandrosteron (DHEA), ein Steroid der Nebenniere, soll laut klinischen Studien vor Herzkranzgefäßerkrankungen schützen und laut experimentellen Studien die Bildung von atherosklerotischer Plaque hemmen.
Da DHEA über Enzyme zu Androgenen und Östrogenen metabolisiert wird, ist unklar, ob DHEA seine Wirkung direkt oder erst nach Umwandlung in diese Hormone entfaltet. Beide Varianten sind mit ausreichend beschriebenen Wirkungswegen assoziiert.
Wir untersuchten daher anhand von Zellkulturen die Wirkung von DHEA auf die Proliferation glatter Gefäßmuskelzellen (VSMC) beim Menschen in Gegenwart bzw. Abwesenheit des Östrogenrezeptor-(ER)-Antagonisten ICI 182,780 und des Androgenrezeptor-(AR)-Antagonisten Flutamid und verglichen diese mit der Wirkung von 17-beta-Östradiol, Androstendion und T. Wir bestimmten außerdem die Affinität von DHEA in Bezug auf Östrogenrezeptoren und Androgenrezeptoren in den glatten Gefäßmuskelzellen und seine spezifische Bindung in intakten Zellen. Um einen möglichen DHEA-Wirkungsmechanismus in diesen Zellen zu erforschen, führten wir eine Messung der Phosphorylierung von ERK-1, der c-jun N-terminalen Proteinkinase und p38 (drei Mitglieder der Familie der mitogenaktivierten Proteinkinasen – MAPK) durch.
Sowohl DHEA als auch 17-beta-Östradiol wirkten stark inhibitorisch auf die PDGF-BB-induzierte Proliferation der glatten Gefäßmuskelzellen, während Androstendion und T die Proliferation steigerten. Obwohl die E2-induzierte Hemmung der Wirkung des Blutplättchen-Wachstumsfaktors PDGF durch ICI 182,780 bzw. die T-induzierte Stimulierung durch Flutamid aufgehoben wurde, beeinflusste keiner der beiden Rezeptorantagonisten die inhibitorische Wirkung von DHEA. Die Anwesenheit von Östrogen- und Androgenrezeptoren wurde anhand von Bindungsstudien bestätigt. DHEA zeigte eine nur minimale Affinität zu jedem der beiden Rezeptoren, wies jedoch eine spezifische Bindung und ausgeprägte Affinität zu putativen Rezeptoren intakter Zellen auf. Nach vierstündiger Inkubation mit DHEA (1 – 100 nM), war die ERK1-Phosphorylierung in Abhängigkeit der Dosis deutlich herabgesetzt, während die Aktivität der c-jun N-terminalen Proteinkinase bzw. der p38-Kinase weder durch PDGF-BB noch durch DHEA verändert wurde.
DHEA hemmt die Proliferation der glatten Gefäßmuskelzellen beim Menschen über einen weder von Androgenrezeptoren noch von Östrogenrezeptoren abhängigen Mechanismus. Möglicherweise erfolgt die Hemmung über einen DHEA-spezifischen Rezeptor, bei dem ERK1-Signalwege eine Rolle spielen.