Introducción: El objetivo de este estudio fue investigar los mecanismos subyacentes implicados en los efectos cardioprotectores de la dehidroepiandrosterona (DHEA) sobre la apoptosis mediada por el estrés del retículo endoplásmico (ERS) en las células del músculo liso vascular humano (HVSMC) y en las células endoteliales de la vena umbilical humana (HUVEC).
Materiales y métodos: Se utilizaron diversas concentraciones de ditiotreitol (DTT) para inducir la apoptosis mediada por la respuesta al estrés oxidativo (ERS). Se empleó DHEA para inhibir los efectos apoptóticos del DTT, mientras que los antagonistas del receptor de estrógenos (ER) ICI 182.780 y G15, el antagonista del receptor de andrógenos (AR) flutamida y el inhibidor de la aromatasa letrozol se emplearon para identificar los receptores activados durante el tratamiento con DHEA en las HVSMC y las HUVEC. Se evaluó la tasa de apoptosis mediante citometría de flujo, y mediante análisis de Western blot se evaluaron los niveles de expresión de las proteínas relacionadas con el ERS, GRP78 y PERK, así como del marcador proteico de apoptosis CHOP. Además, se identificaron las principales vías de señalización de los receptores utilizando bloqueadores de vías de señalización: LY294002 (bloqueador de PI3K), SP600125 (bloqueador de JNK) y U0126 (bloqueador de ERK1/2).
Resultados: En el grupo de pretratamiento con DTT (0,8 mmol/L, durante 8 h), la expresión de GRP78 y CHOP se reguló al alza de forma significativa, lo que indica que se estableció con éxito un modelo óptimo de ERS. Además, 10-4 mmol/L de DHEA inhibió significativamente la regulación al alza de GRP78 y CHOP inducida por el DTT. Los resultados también demostraron que la tasa de apoptosis en el grupo de DTT aumentó, mientras que la DHEA redujo significativamente dicha tasa. La adición de los antagonistas de los receptores de estrógenos (ER) ICI 182.780 y G15 a las HVSMC revirtió los efectos de la DHEA; sin embargo, el inhibidor de la aromatasa letrozol y el antagonista del receptor de andrógenos (AR) flutamida no revirtieron este efecto. Cabe destacar que el uso del inhibidor de JNK SP600125, el inhibidor de PI3K LY294002 y el inhibidor de ERK1/2 U0126 antagonizó los efectos protectores de la DHEA, siendo el SP600125 el que mostró un impacto más significativo tanto en las HVSMC como en las HUVEC.
Conclusión: Nuestro estudio ha identificado un nuevo mecanismo subyacente a los efectos cardioprotectores de la DHEA. Concretamente, la DHEA podría mitigar la apoptosis celular inducida por el estrés oxidativo (ERS) mediante la activación de los receptores de estrógeno ERα, ERβ y GPER a través de la vía JNK activada.