Les traumatismes crâniens (TCC), quelle que soit leur gravité, sont de plus en plus fréquents dans le monde entier. Le processus de neuroinflammation, dans lequel les macrophages et la microglie jouent un rôle clé, est à l’origine de tous les types de lésions cérébrales. La présente étude vise à évaluer le potentiel thérapeutique de la N-docosahexaénoyléthanolamine (DHEA, synaptamide), un métabolite endogène de l’acide docosahexaénoïque, dans le cadre des traumatismes crâniens. Auparavant, plusieurs modèles in vitro et in vivo avaient démontré une activité anti-neuroinflammatoire et synaptogénique significative de la synaptamide. Les résultats de la présente étude montrent que la synaptamide, administrée par voie sous-cutanée (10 mg/kg/jour, pendant 7 jours), exerce des effets anti-inflammatoires et anti-apoptotiques dans le thalamus et le cortex cérébral des animaux de laboratoire (souris mâles C57BL/6). Ont été analysées la dynamique des variations de l’activité des microglies/macrophages Iba-1- et CD68-positifs, le niveau de production des cytokines pro-inflammatoires (IL-1β, IL-6, TNFα) et des protéines pro-apoptotiques (Bad, Bax), ainsi que l’expression des marqueurs pro- et anti-inflammatoires (CD68, CD206, arg-1). La distribution du facteur de transcription ATF3 et l’état des neurones dans le thalamus et le cortex cérébral d’animaux ayant subi une craniotomie, un traumatisme crânien et un traitement ont été évalués quantitativement. Les données obtenues ont montré que le synaptamide : (1) n’a aucun effet sur la population totale de microglies/macrophages ; (2) inhibe l’activité des microglies/macrophages pro-inflammatoires et des cytokines qu’ils produisent ; (3) augmente l’expression de CD206 mais pas celle d’arg-1 ; (4) exerce un effet anti-apoptotique et (5) améliore l’état morphologique des neurones. Les résultats obtenus confirment le fort potentiel thérapeutique de la synaptamide dans le traitement des lésions cérébrales traumatiques.