Le cancer colorectal (CCR) est l’une des principales causes de décès liés au cancer, jusqu’à 80 % des cas de CCR avancé présentant des mutations du gène p53. Malheureusement, le développement de nouveaux composés ciblant la protéine p53 mutante reste assez limité. Les effets anticancéreux de la déhydroépiandrostérone (DHEA) sur divers cancers ont été rapportés. Cependant, l’effet suppresseur de la DHEA sur les cellules de CCR porteuses du gène p53 de type sauvage ou mutant reste controversé. Cette étude s’est attachée à mettre en évidence le mécanisme d’inhibition et l’effet de la DHEA sur la tumorigenèse des cellules du CCR en présence d’un gène p53 de type sauvage ou mutant. Nous démontrons que la DHEA provoque la mort des cellules du CCR et un arrêt du cycle cellulaire de manière dose-dépendante et temps-dépendante. Il est à noter que la DHEA présente des effets inhibiteurs similaires sur les cellules du CCR, quel que soit le statut du gène p53. Une étude plus approfondie révèle que la DHEA induit un stress du réticulum endoplasmique (RE) et déclenche la voie de signalisation PERK/eIF2/ATF4/CHOP pour activer l’autophagie suivie d’une apoptose, ce qui a été confirmé par la suppression de l’acide 4-phénylbutyrique (un inhibiteur du stress du RE) ou par l’inhibition de l’expression d’ATF4 ou de CHOP. L’apoptose induite par la DHEA a été atténuée par l’inhibition du gèneATG5dans les cellules du CCR p53+/+ou p53-/-, ce qui indique que l’autophagie régule l’apoptose. De plus, un traitement à la DHEA associé à la bafilomycine A1 (un inhibiteur de la dégradation des autophagosomes) entraîne une accumulation des niveaux d’ATF4, de CHOP, de DR5 et de p21 dans les cellules de CCR, ce qui suggère que le mécanisme de l’autophagie dégradative régule ces quatre molécules. Dans le même ordre d’idées, la DHEA démontre son effet inhibiteur en supprimant la formation de tumeurs du CCRin vivo. Dans l’ensemble, nous apportons des preuves convaincantes que la DHEA est un candidat thérapeutique potentiel pour le traitement des patients atteints de CCR, quel que soit le statut de p53, par le biais de l’axe stress du réticulum endoplasmique (ER) – PERK – autophagie – apoptose.