Il carcinoma colorettale (CRC) è una delle principali cause di mortalità per tumore; infatti, fino all’80% dei casi di CRC in stadio avanzato presenta mutazioni nel gene p53. Purtroppo, lo sviluppo di nuovi composti mirati al p53 mutante è piuttosto limitato. Sono stati riportati effetti antitumorali del deidroepiandrosterone (DHEA) su vari tipi di tumore. Tuttavia, l’effetto soppressivo del DHEA sulle cellule di CRC che presentano il gene p53 wild-type o mutante rimane controverso. Il presente studio si è concentrato sull’individuazione del meccanismo inibitorio e dell’effetto della DHEA sulla tumorigenesi delle cellule del CRC in presenza del gene p53 di tipo selvatico o mutante. Abbiamo dimostrato che la DHEA induce la morte delle cellule del CRC e l’arresto del ciclo cellulare in modo dose-dipendente e tempo-dipendente. In particolare, il DHEA mostra effetti inibitori simili sulle cellule del CRC indipendentemente dallo stato del gene p53. Ulteriori studi rivelano che il DHEA induce lo stress del reticolo endoplasmatico (ER) e attiva la via di segnalazione PERK/eIF2/ATF4/CHOP per attivare l’autofagia seguita dall’apoptosi, come confermato dalla soppressione dell’acido 4-fenilbutirrico (un inibitore dello stress del reticolo endoplasmatico) o dal knockdown di ATF4 o CHOP. L’apoptosi indotta dal DHEA è stata attenuata dal silenziamento del geneATG5sia nelle cellule CRC p53+/+che in quelle p53-/-, indicando che l’autofagia regola l’apoptosi. Inoltre, il trattamento con DHEA associato alla bafilomicina A1 (un inibitore della degradazione degli autofagosomi) porta all’accumulo dei livelli di ATF4, CHOP, DR5 e p21 nelle cellule del CRC, il che implica che il meccanismo di autofagia degradativa regoli queste quattro molecole. Coerentemente con quanto osservato, il DHEA dimostra il proprio effetto inibitorio sopprimendo la formazione del tumore CRCin vivo. Nel complesso, forniamo prove convincenti del fatto che il DHEA sia un potenziale candidato terapeutico per il trattamento dei pazienti affetti da CRC, indipendentemente dallo stato di p53, attraverso l’asse stress del reticolo endoplasmatico-PERK-autofagia-apoptosi.