Objeto
Con el fin de identificar nuevas dianas para el diagnóstico, tratamiento y pronóstico del colangiocarcinoma, cribamos compuestos líderes ideales y candidatos a fármacos preclínicos con efecto inhibidor de MYC a partir de la base de datos ZINC, y verificamos el efecto terapéutico de Dhea y 2-14,15-Eg en el colangiocarcinoma.
Métodos
Los perfiles de expresión génica de GSE132305, GSE89749 y GSE45001 se obtuvieron respectivamente de la base de datos Gene Expression Omnibus. Los DEG se identificaron comparando los perfiles de expresión génica del colangiocarcinoma y los tejidos normales. Se realizaron análisis GO, KEGG y de redes PPI. Se utilizaron LibDock, ADME y predicción de toxicidad, acoplamiento molecular y simulaciones de dinámica molecular para identificar inhibidores potenciales de MYC. Además, se realizaron ensayos in vitro de MTT, de formación de colonias y de rascado para verificar el efecto terapéutico de Dhea y 2-14,15-Eg.
Resultados
El análisis de la red PPI mostró que ALB, MYC, APOB, IGF1 y KNG1 eran genes centrales, de los cuales MYC se estudió principalmente en este estudio. Una batería de técnicas virtuales asistidas por ordenador mostró que Dhea y 2-14,15-Eg tienen menor carcinogenicidad en roedores, mutagenicidad Ames, potencial de toxicidad para el desarrollo y alta tolerancia al citocromo P4502D6, además de poder existir de forma estable en circunstancias naturales. Los ensayos in vitro demostraron que la Dhea y el 2-14,15-Eg inhibían la viabilidad celular, la proliferación y la migración del colangiocarcinoma mediante la inducción de la apoptosis de las células de colangiocarcinoma.
Conclusión
Este estudio sugirió que Dhea y 2-14,15-Eg eran nuevos inhibidores potenciales de MYC, así como un fármaco prometedor en el tratamiento del colangiocarcinoma y tienen una perspectiva de aplicación.