Los neuroesteroides pregnenolona, progesterona, alopregnanolona y dehidroepiandrosterona han sido objeto de intensos estudios en los últimos años como candidatos para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas y la rehabilitación tras lesiones. Los mecanismos neuroprotectores de estos neuroesteroides se han demostrado en estudios clínicos sobre la depresión, la epilepsia, el estado epiléptico, el traumatismo craneoencefálico, el síndrome de X frágil y la neurotoxicidad química. Sin embargo, solo los análogos de la alopregnanolona, la brexanolona y la zuranolona, han sido aprobados recientemente por la FDA para el tratamiento de la depresión. El objetivo de esta revisión fue evaluar si los neuroesteroides endógenos pueden utilizarse en la práctica clínica como neuroprotectores. Los neuroesteroides son compuestos multiobjetivo con una potente acción antiinflamatoria, inmunomoduladora y citoprotectora; estimulan la síntesis y la liberación de BDNF y aumentan la remielinización y la regeneración. Además de los receptores nucleares y de membrana de las hormonas esteroides, como PR, mPR, PGRMC1,2, ER, AR, CAR y PXR, pueden unirse a los receptores GABAA, a los receptores NMDA y a los receptores Sigma-1 y -2 (σ1-R/σ2-R). Entre ellas, los mPR, los PGRMC1 y 2, los receptores sigma y las proteínas mitocondriales suscitan un gran interés debido a su fuerte unión con la P4 y la DHEA, aunque la señalización posterior está poco estudiada. Otras proteínas de la membrana plasmática y mitocondriales intervienen en la rápida acción neuroprotectora no genómica de los neuroesteroides. La glicoproteína P, las proteínas BCL-2 y los componentes del poro de transición de permeabilidad mitocondrial (mPTP) desempeñan un papel significativo en la defensa frente a las lesiones del cerebro y del sistema nervioso periférico. El papel de estas proteínas en los mecanismos moleculares de acción de la neuroprotección y la neuroinflamación aún no se ha establecido con claridad. Se analizan los aspectos de su participación en estos procesos patológicos. Las nuevas formulaciones, como las emulsiones lipofílicas, los nanogeles y los parches con matrices de microagujas, constituyen estrategias atractivas para superar la baja biodisponibilidad de estos neuroesteroides con el fin de aliviar y tratar diversos trastornos nerviosos.