El estrés crónico, caracterizado por una mayor exposición a largo plazo al cortisol —una hormona glucocorticoide—, se relaciona cada vez más con el desarrollo de la obesidad. Sin embargo, persisten diversas lagunas de conocimiento, entre ellas las relativas a los mecanismos fisiopatológicos subyacentes. El objetivo de esta revisión es ofrecer los conocimientos más recientes sobre la relación entre el estrés y la obesidad. Analizamos tres sistemas biológicos de respuesta al estrés —el sistema nervioso autónomo, el eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal (HPA) y el sistema inmunitario— y su relación con la obesidad, prestando especial atención al eje HPA. Se analiza el papel del cortisol y sus variaciones reguladoras (incluida la ritmicidad de los glucocorticoides y la sensibilidad alterada) en la biología del tejido adiposo y el desarrollo de la obesidad. Además, destacamos las dimensiones fisiológicas, afectivas, cognitivas y conductuales de la respuesta al estrés, lo que permite comprender más a fondo cómo el estrés contribuye al desarrollo de la obesidad y viceversa. Por último, se analiza el estrés como objetivo terapéutico para la obesidad. Concluimos que la relación entre el estrés y la obesidad es compleja y multifacética, y está influenciada por mecanismos fisiológicos, afectivos, cognitivos y conductuales de respuesta al estrés que, especialmente cuando se presentan de forma crónica, desempeñan un papel clave en el desarrollo de la obesidad y las enfermedades cardiometabólicas asociadas. Esto requiere enfoques integrados adaptados a las necesidades individuales, que incluyan modificaciones del estilo de vida, intervenciones conductuales, apoyo psicosocial y posibles intervenciones farmacológicas adicionales.