Les neurostéroïdes, notamment la prégnénolone, la progestérone, l’alloprégnénolone et la déhydroépiandrostérone, ont fait l’objet d’études approfondies ces dernières années en tant que candidats au traitement des maladies neurodégénératives et à la rééducation post-traumatique. Les mécanismes neuroprotecteurs de ces neurostéroïdes ont été mis en évidence dans des études cliniques portant sur la dépression, l’épilepsie, l’état de mal épileptique, les traumatismes crâniens, le syndrome de l’X fragile et la neurotoxicité chimique. Cependant, seuls les analogues de l’alloprégnanolone, la brexanolone et la zuranolone, ont récemment été approuvés par la FDA pour le traitement de la dépression. L’objectif de cette revue était d’évaluer si les neurostéroïdes endogènes peuvent être utilisés en pratique clinique en tant que neuroprotecteurs. Les neurostéroïdes sont des composés à cibles multiples dotés d’une puissante action anti-inflammatoire, immunomodulatrice et cytoprotectrice ; ils stimulent la synthèse et la libération du BDNF et favorisent la remyélinisation et la régénération. Outre les récepteurs nucléaires et membranaires des hormones stéroïdiennes, tels que PR, mPR, PGRMC1,2, ER, AR, CAR et PXR, ils peuvent se lier aux récepteurs GABAA, aux récepteurs NMDA, ainsi qu’aux récepteurs Sigma-1 et -2 (σ1-R/σ2-R). Parmi celles-ci, les mPR, les PGRMC1 et 2, les récepteurs sigma et les protéines mitochondriales suscitent un intérêt particulier en raison de leur forte affinité de liaison avec la P4 et la DHEA, mais la signalisation qui en découle est peu étudiée. D’autres protéines de la membrane plasmique et mitochondriales participent à l’action neuroprotectrice rapide et non génomique des neurostéroïdes. La glycoprotéine P, les protéines BCL-2 et les composants du pore de transition de perméabilité mitochondriale (mPTP) jouent un rôle significatif dans la défense contre les lésions du cerveau et du système nerveux périphérique. Le rôle de ces protéines dans les mécanismes moléculaires d’action liés à la neuroprotection et à la neuroinflammation n’a pas encore été clairement établi. Les aspects de leur implication dans ces processus pathologiques sont examinés. De nouvelles formulations, telles que les émulsions lipophiles, les nanogels et les patchs à réseau de micro-aiguilles, constituent des stratégies prometteuses pour pallier la faible biodisponibilité de ces neurostéroïdes, en vue de l’amélioration et du traitement de divers troubles neurologiques.