Il deidroepiandrosterone solfato (DHEAS) è lo steroide più abbondante nella circolazione umana ed è secreto dai surreni in modo dipendente dall’età, con livelli massimi durante la terza decade e livelli molto bassi in età avanzata.
Il DHEAS è considerato un metabolita inattivo, mentre la scissione del gruppo solfato genera il deidroepiandrosterone (DHEA), un precursore fondamentale degli steroidi sessuali. Tuttavia, qui dimostriamo che il DHEAS, ma non il DHEA, aumenta la generazione di superossido nei neutrofili umani innescati in modo dose-dipendente, influenzando così un meccanismo battericida chiave.
Questo effetto non è stato impedito dalla coincidenza con antagonisti dei recettori degli androgeni e degli estrogeni, ma è stato invertito dall’inibitore della proteina chinasi C, la bisindolilmaleimide 1. Inoltre, abbiamo riscontrato che i neutrofili sono in grado di generare superossido in modo dose-dipendente. Inoltre, abbiamo scoperto che i neutrofili sono unici tra i leucociti a esprimere un polipeptide D che trasporta anioni organici, in grado di mediare il trasporto attivo dell’afflusso di DHEAS, mentre non esprimono la steroide solfatasi che attiva il DHEAS in DHEA.
Non è ancora stato identificato un recettore specifico per il DHEAS, ma abbiamo dimostrato che il DHEAS ha attivato direttamente la proteina chinasi C-beta ricombinante (PKC-beta) in un test libero da cellule. La maggiore attivazione della PKC-beta da parte del DHEAS ha portato a un aumento della fosforilazione di p47(phox), un componente cruciale del complesso attivo ridotto di nicotinamide adenina dinucleotide fosfato, responsabile della generazione di superossido da parte dei neutrofili.
I nostri risultati dimostrano che la PKC-beta agisce come recettore intracellulare per il DHEAS nei neutrofili umani, un meccanismo di segnalazione del tutto distinto dal ruolo del DHEA come precursore degli steroidi sessuali e con importanti implicazioni per l’immunesenescenza, che comprende una ridotta generazione di superossido da parte dei neutrofili in risposta agli agenti patogeni.