El sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEAS) es el esteroide más abundante en la circulación humana y es secretado por las glándulas suprarrenales en función de la edad, con niveles máximos durante la tercera década y niveles muy bajos en la vejez.
La DHEAS se considera un metabolito inactivo, mientras que la escisión del grupo sulfato genera dehidroepiandrosterona (DHEA), un precursor crucial de los esteroides sexuales. Sin embargo, aquí demostramos que la DHEAS, pero no la DHEA, aumenta la generación de superóxido en neutrófilos humanos cebados de forma dependiente de la dosis, afectando así a un mecanismo bactericida clave.
Este efecto no se evitó mediante la coincubación con antagonistas de los receptores de andrógenos y estrógenos, pero se invirtió con el inhibidor de la proteína quinasa C Bisindolilmaleimida 1. Además, descubrimos que los neutrófilos son los únicos leucocitos que expresan un polipéptido D transportador de aniones orgánicos, capaz de mediar en el transporte activo de afluencia de DHEAS, mientras que no expresan la sulfatasa esteroidea que activa la DHEAS a DHEA.
Aún no se ha identificado un receptor específico para la DHEAS, pero hemos demostrado que la DHEAS activó directamente la proteína quinasa C-beta recombinante (PKC-beta) en un ensayo libre de células. El aumento de la activación de la PKC-beta por la DHEAS se tradujo en un incremento de la fosforilación de p47(phox), un componente crucial del complejo nicotinamida adenina dinucleótido fosfato reducido activo responsable de la generación de superóxido por los neutrófilos.
Nuestros resultados demuestran que la PKC-beta actúa como receptor intracelular de la DHEAS en los neutrófilos humanos, un mecanismo de señalización totalmente distinto de la función de la DHEA como precursor de los esteroides sexuales y con importantes implicaciones para la inmunesenescencia, que incluye una menor generación de superóxido por parte de los neutrófilos en respuesta a los patógenos.