Fondo
La dehidroepiandrosterona (DHEA) es una hormona sexual precursora con propiedades antifibróticas. Los objetivos de este estudio eran investigar los mecanismos antifibróticos de la DHEA y determinar la relación entre los niveles plasmáticos de sulfato de DHEA (DHEAS), la gravedad de la enfermedad y la supervivencia en pacientes con enfermedades pulmonares intersticiales (EPI) fibróticas.
Métodos
Se trataron rebanadas de pulmón humanas cortadas con precisión (PCLS) y fibroblastos pulmonares humanos normales con DHEA y/o factor de crecimiento transformante (TGF)-β1 antes de analizar los genes profibróticos y las proteínas señal. Se evaluaron la proliferación celular, la citotoxicidad, el ciclo celular y la actividad de la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD). Los niveles plasmáticos de DHEAS se correlacionaron con la función pulmonar, el índice fisiológico compuesto (IPC) y el tiempo transcurrido hasta la muerte o el trasplante de pulmón en una cohorte de derivación de 31 hombres con fibrosis pulmonar idiopática (FPI) y en una cohorte de validación independiente de 238 hombres y mujeres con EPI fibrótica.
Resultados
La DHEA redujo la expresión de marcadores profibróticos in vitro y ex vivo. No hubo efecto citotóxico para las concentraciones aplicadas, pero la DHEA interfirió en la proliferación modulando el ciclo celular a través de la reducción de la actividad de la G6PD. En los hombres con FPI (cohorte de derivación), los niveles plasmáticos de DHEAS en el cuartil más bajo se asociaron con una función pulmonar deficiente y un IPC más alto (OR ajustado 1,15 [IC 95%: 1,03-1,38], p = 0,04), lo que se confirmó en la cohorte de validación de la EPI fibrótica (OR ajustado 1,03 [IC 95%: 1,00-1,06], p = 0,01). En ambas cohortes, el riesgo de mortalidad precoz fue mayor en los pacientes con niveles bajos de DHEAS, tras tener en cuenta los posibles factores de confusión derivados de la edad en los hombres con FPI (HR 3,84; IC del 95%: 1,25-11,7; p = 0,02), y de la edad, el sexo, el diagnóstico de FPI y el tratamiento con prednisona en los hombres y mujeres con EPI fibrótica (HR 3,17; IC del 95%: 1,35-7,44; p = 0,008).
Conclusiones
La DHEA reduce la fibrosis pulmonar y la proliferación celular al inducir la detención del ciclo celular y la inhibición de la actividad de la G6PD. La asociación entre los niveles bajos de DHEAS y la gravedad de la enfermedad sugiere un posible papel pronóstico y terapéutico de la DHEAS en la EPI fibrótica.