Oggetto
Per identificare nuovi bersagli per la diagnosi, il trattamento e la prognosi del colangiocarcinoma, abbiamo vagliato i composti guida ideali e i candidati farmaci preclinici con effetto inibitorio di MYC dal database ZINC e verificato l’effetto terapeutico di Dhea e 2-14,15-Eg sul colangiocarcinoma.
Metodi
I profili di espressione genica di GSE132305, GSE89749 e GSE45001 sono stati ottenuti rispettivamente dal database Gene Expression Omnibus. I DEG sono stati identificati confrontando i profili di espressione genica del colangiocarcinoma e dei tessuti normali. Sono state eseguite analisi GO, KEGG e analisi della rete PPI. Per identificare i potenziali inibitori di MYC sono stati utilizzati LibDock, la previsione dell’ADME e della tossicità, il docking molecolare e le simulazioni di dinamica molecolare. Inoltre, per verificare l’effetto terapeutico di Dhea e 2-14,15-Eg sono stati eseguiti in vitro il saggio MTT, il saggio di formazione di colonie e il saggio scratch.
Risultati
L’analisi della rete PPI ha mostrato che ALB, MYC, APOB, IGF1 e KNG1 erano geni hub, di cui MYC è stato principalmente studiato in questo studio. Una batteria di tecniche virtuali computerizzate ha dimostrato che il Dhea e il 2-14,15-Eg hanno una minore cancerogenicità nei roditori, una mutagenicità Ames, un potenziale di tossicità per lo sviluppo e un’elevata tolleranza al citocromo P4502D6, oltre a poter esistere stabilmente in circostanze naturali. I saggi in vitro hanno dimostrato che il Dhea e il 2-14,15-Eg hanno inibito la vitalità, la proliferazione e la migrazione delle cellule di colangiocarcinoma, inducendo l’apoptosi delle cellule di colangiocarcinoma.
Conclusioni
Questo studio ha suggerito che Dhea e 2-14,15-Eg sono nuovi potenziali inibitori del targeting di MYC, oltre a essere un farmaco promettente nel trattamento del colangiocarcinoma e ad avere una prospettiva di applicazione.