Sfondo
Il deidroepiandrosterone (DHEA) è un ormone sessuale precursore con proprietà antifibrotiche. Lo scopo di questo studio è stato quello di indagare i meccanismi antifibrotici del DHEA e di determinare la relazione tra i livelli plasmatici di DHEA-solfato (DHEAS), la gravità della malattia e la sopravvivenza nei pazienti con malattie polmonari interstiziali (ILD) fibrotiche.
I metodi
Fette polmonari umane tagliate di precisione (PCLS) e fibroblasti polmonari umani normali sono stati trattati con DHEA e/o fattore di crescita trasformante (TGF)-β1 prima di analizzare i geni pro-fibrotici e le proteine di segnale. Sono stati valutati la proliferazione cellulare, la citotossicità, il ciclo cellulare e l’attività della glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G6PD). I livelli plasmatici di DHEAS sono stati correlati con la funzione polmonare, l’indice fisiologico composito (CPI) e il tempo al decesso o al trapianto di polmone in una coorte di derivazione di 31 uomini con fibrosi polmonare idiopatica (IPF) e in una coorte di validazione indipendente di 238 uomini e donne con ILD fibrotica.
Risultati
Il DHEA ha ridotto l’espressione dei marcatori pro-fibrotici in vitro ed ex-vivo. Non vi è stato alcun effetto citotossico per le concentrazioni applicate, ma il DHEA ha interferito nella proliferazione modulando il ciclo cellulare attraverso la riduzione dell’attività della G6PD. Negli uomini con IPF (coorte di derivazione) i livelli plasmatici di DHEAS nel quartile più basso erano associati a una scarsa funzionalità polmonare e a un IPC più elevato (OR aggiustato 1,15 [95% CI 1,03-1,38], p = 0,04), confermato nella coorte di validazione dell’ILD fibrotica (OR aggiustato 1,03 [95% CI 1,00-1,06], p = 0,01). In entrambe le coorti il rischio di mortalità precoce era più alto nei pazienti con bassi livelli di DHEAS, dopo aver tenuto conto del potenziale confondente dell’età negli uomini con IPF (HR 3,84, 95% CI 1,25-11,7, p = 0,02), e dell’età, del sesso, della diagnosi di IPF e del trattamento con prednisone negli uomini e nelle donne con ILD fibrotica (HR 3,17, 95% CI 1,35-7,44, p = 0,008).
Conclusioni
Il DHEA riduce la fibrosi polmonare e la proliferazione cellulare inducendo l’arresto del ciclo cellulare e l’inibizione dell’attività della G6PD. L’associazione tra bassi livelli di DHEAS e gravità della malattia suggerisce un potenziale ruolo prognostico e terapeutico del DHEAS nella ILD fibrotica.