Il deiroepiandrosterone (DHEA), uno steroide di origine surrenale, è stato coinvolto clinicamente nella protezione dalla malattia coronarica e sperimentalmente nell’inibizione dell’aterosclerosi e della progressione della placca.
Poiché il DHEA viene metabolizzato enzimaticamente in androgeni o estrogeni, non è chiaro se il DHEA eserciti effetti direttamente o dopo la conversione in questi ormoni, entrambi associati a vie d’azione ben caratterizzate.
Abbiamo quindi esaminato gli effetti del DHEA sulla proliferazione delle cellule muscolari lisce vascolari umane (VSMC) in coltura in presenza o in assenza dell’antagonista dell’ER ICI 182.780 e dell’antagonista dell’AR flutamide e li abbiamo confrontati con gli effetti del 17beta-estradiolo, dell’androstenedione e del T. Abbiamo anche determinato l’affinità del DHEA per gli ER e gli AR nelle VSMC e il suo legame specifico nelle cellule intatte. Per esplorare un possibile meccanismo di azione del DHEA in queste cellule, abbiamo misurato la fosforilazione di ERK-1, c-jun N-terminal protein kinase e p38 (tre membri della superfamiglia MAPK).
Sia il DHEA che il 17beta-estradiolo hanno inibito significativamente l’aumento della proliferazione delle VSMC indotto dal fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGF)-BB, mentre l’androstenedione e il T hanno aumentato la proliferazione. Sebbene l’inibizione dell’effetto del PDGF indotta dall’E2 sia stata abolita dall’ICI 182.780 e la stimolazione indotta dal T sia stata abolita dalla flutamide, nessuno degli antagonisti recettoriali ha alterato l’effetto inibitorio del DHEA. Gli studi di legame hanno confermato la presenza di ER e AR; il DHEA ha mostrato un’affinità minima per entrambi i recettori, ma si è legato in modo specifico e con elevata affinità ai recettori putativi nelle cellule intatte.
Dopo 4 ore di incubazione con DHEA (1-100 nM), la fosforilazione di ERK1 è stata significativamente ridotta in modo dose-dipendente, mentre né la proteina chinasi c-jun N-terminale né l’attività della p38 chinasi sono state alterate da PDGF-BB o DHEA. Il DHEA inibisce la proliferazione delle VSMC umane con un meccanismo indipendente dalle AR o dalle ER, presumibilmente attraverso un recettore specifico per il DHEA che coinvolge le vie di segnalazione ERK1.