Negli ultimi anni i neurosteroidi pregnenolone, progesterone, allopregnanolone e deidroepiandrosterone sono stati oggetto di studi approfonditi come potenziali trattamenti per le malattie neurodegenerative e la riabilitazione post-traumatica. I meccanismi neuroprotettivi di questi neurosteroidi sono stati dimostrati in studi clinici sulla depressione, l’epilessia, lo stato epilettico, il trauma cranico, la sindrome dell’X fragile e la neurotossicità chimica. Tuttavia, solo gli analoghi dell’allopregnanolone, il brexanolone e lo zuranolone, sono stati recentemente approvati dalla FDA per il trattamento della depressione. Lo scopo di questa revisione era valutare se i neurosteroidi endogeni possano essere utilizzati nella pratica clinica come neuroprotettori. I neurosteroidi sono composti multitarget con una forte azione antinfiammatoria, immunomodulatoria e citoprotettiva; stimolano la sintesi e il rilascio di BDNF e aumentano la rimielinizzazione e la rigenerazione. Oltre ai recettori nucleari e di membrana degli ormoni steroidei, quali PR, mPR, PGRMC1,2, ER, AR, CAR e PXR, essi possono legarsi ai recettori GABAA, ai recettori NMDA e ai recettori Sigma-1 e -2 (σ1-R/σ2-R). Tra questi, gli mPR, i PGRMC1 e 2, i recettori sigma e le proteine mitocondriali attirano particolare attenzione a causa del forte legame con il P4 e il DHEA, ma la segnalazione a valle è poco studiata. Altre proteine della membrana plasmatica e mitocondriali sono coinvolte nella rapida azione neuroprotettiva non genomica dei neurosteroidi. La glicoproteina P, le proteine BCL-2 e i componenti del poro di transizione della permeabilità mitocondriale (mPTP) svolgono un ruolo significativo nella difesa contro le lesioni del cervello e del sistema nervoso periferico. Il ruolo di queste proteine nei meccanismi molecolari d’azione relativi alla neuroprotezione e alla neuroinfiammazione non è stato ancora chiaramente stabilito. Vengono discussi gli aspetti del loro coinvolgimento in questi processi patologici. Nuove formulazioni, quali emulsioni lipofiliche, nanogel e cerotti a matrice di microaghi, rappresentano strategie promettenti per superare la bassa biodisponibilità di questi neurosteroidi ai fini del miglioramento e del trattamento di vari disturbi nervosi.