Contexte
La déhydroépiandrostérone (DHEA) est un précurseur de l’hormone sexuelle qui possède des propriétés antifibrotiques. Les objectifs de cette étude étaient d’étudier les mécanismes antifibrotiques de la DHEA et de déterminer la relation entre les taux plasmatiques de sulfate de DHEA (DHEAS), la gravité de la maladie et la survie des patients atteints de maladies pulmonaires interstitielles (MPI) fibrotiques.
Méthodes utilisées
Des coupes de poumon de précision humaines (PCLS) et des fibroblastes pulmonaires humains normaux ont été traités à la DHEA et/ou au facteur de croissance transformant (TGF)-β1 avant l’analyse des gènes pro-fibrotiques et des protéines de signalisation. La prolifération cellulaire, la cytotoxicité, le cycle cellulaire et l’activité de la glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD) ont été évalués. Les niveaux plasmatiques de DHEAS ont été corrélés avec la fonction pulmonaire, l’indice physiologique composite (CPI) et le délai avant le décès ou la transplantation pulmonaire dans une cohorte de dérivation de 31 hommes atteints de fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) et dans une cohorte de validation indépendante de 238 hommes et femmes atteints d’ILD fibrotiques.
Résultats de l’étude
La DHEA a diminué l’expression des marqueurs pro-fibrotiques in-vitro et ex-vivo. Il n’y a pas eu d’effet cytotoxique pour les concentrations appliquées, mais la DHEA a interféré dans la prolifération en modulant le cycle cellulaire par la réduction de l’activité de la G6PD. Chez les hommes atteints de FPI (cohorte de dérivation), les niveaux plasmatiques de DHEAS dans le quartile inférieur étaient associés à une mauvaise fonction pulmonaire et à un IPC plus élevé (OR ajusté 1,15 [IC à 95 % 1,03-1,38], p = 0,04), ce qui a été confirmé dans la cohorte de validation de l’ILD fibrotique (OR ajusté 1,03 [IC à 95 % 1,00-1,06], p = 0,01). Dans les deux cohortes, le risque de mortalité précoce était plus élevé chez les patients présentant de faibles taux de DHEAS, après prise en compte des facteurs de confusion potentiels liés à l’âge chez les hommes atteints de FPI (HR 3,84, IC à 95 % 1,25-11,7, p = 0,02), et à l’âge, au sexe, au diagnostic de FPI et au traitement à la prednisone chez les hommes et les femmes atteints de LDI fibrotiques (HR 3,17, IC à 95 % 1,35-7,44, p = 0,008).
Conclusions
La DHEA réduit la fibrose pulmonaire et la prolifération cellulaire en induisant l’arrêt du cycle cellulaire et l’inhibition de l’activité de la G6PD. L’association entre les faibles niveaux de DHEAS et la gravité de la maladie suggère un rôle pronostique et thérapeutique potentiel de la DHEAS dans l’ILD fibrotique.